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卡龙酸酐的制备方法

发布日期:2021/8/3 10:31:26

背景及概述[1]

卡龙酸酐又叫6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮,是一种医药中间体,主要作为口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂Boceprevir的合成。Boceprevir是没改过先灵葆雅公司研制的口服丙型肝炎蛋白酶抑制剂。

制备[1-2]

报道一、

龙酸酐的合成方法,该方法包括以下步骤:

A、将136g3-蒈烯和1.36g十六烷基硫酸钠放入反应器中,加2370g水,开启搅拌,并控制所述反应器内的温度为5℃,加入474g高锰酸钾保温反应15小时;其中,该高锰酸钾的加入时间控制在3小时以内;

B、将A步骤反应制得的物料进行抽滤,收集滤液和滤饼,将所述滤饼用水洗涤1次,收集洗涤液,并与所述滤液混合,制得混合液;

C、调节B步骤制得的混合液的pH值至10,然后用苯萃取2次,收集水层;其中,每次萃取,苯的用量为所述混合液体积的四分之一;

D、调节C步骤制得的水层的pH值至2,然后先浓缩至开始有晶体析出,接着再放入鼓风干燥箱中,在90℃下干燥2小时,取出,过滤,得到中间产物;

E、将D步骤制得的中间产物用水洗涤1次,烘干,并与其4倍摩尔比的醋酸酐以及其0.5倍摩尔比的醋酸酐醋酸钠混合,然后先升温至150℃,反应15小时,接着再降温至60℃,抽真空除去溶剂,接着再加入其2倍质量的甲苯和其2倍质量的石油醚进行重结晶,过滤。

经检测,龙酸酐的得率为40%,纯度为90%。

报道二、

步骤1:在500mL烧瓶中加入200g乙酸乙酯,再投入二氯菊酸乙酯94.8g(0.4mol),降 温到-5℃,以2L/min的流量开始通入体积浓度3%的臭氧(余量为空气,下同)进行反应, 反应过程中通过气谱进行中控分析原料,待二氯菊酸乙酯转化率大于99%后,停止通臭氧。 反应结束后加入水,对油层进行水洗分层,洗涤2次,每次100ml水,洗涤结束后旋蒸浓缩 油层将溶剂脱净,然后向残留的反应结束物料中滴加30%液碱70g进行皂化反应,此时PH 大于12,在温度50-60℃之间保温反应2hr,然后向反应液中滴加30%盐酸酸化反应,直至 pH值到1~2,控制反应温度40-50℃,保温反应1hr。降至室温后用甲基叔丁基醚进行萃取,每次100ml,共萃取三次,合并得到的有机层溶液,50mmHg真空下旋蒸除去溶剂浓缩得到 3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸57.3g,GC归一含量98.2%,摩尔收率约84%。

步骤2:向反应瓶中投入3,3-二甲基-1,2-环丙烷二羧酸50g,然后投入醋酸酐30g和醋酸钠0.5g,后升温至170度进行反应,升温过程脱去部分反应生成的醋酸和醋酸酐,待反应结束后,降温至50-70℃,负压进行脱溶得到产品37.6g,然后加入30ml甲苯和90ml石油醚进行重结晶,得到6,6-二甲基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-2,4-二酮33.2g,归一含量99.6%,收率 74.8%。

参考文献

[1] [中国发明] CN201410423672.3 卡龙酸酐的合成方法

[2] [中国发明] CN201110442108.2 一种合成卡龙酸酐的新方法

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