背景及概述[1]
4-氨基哒嗪是一种哒嗪类化合物，4-氨基哒嗪为一类重要的芳香杂环化合物，具有较强的降压、强心、抗病毒、抗癌、调节神经等生理活性，近年来广泛应用于医药中间体、农药等方面，已逐渐成为合成化学研究的热门课题，尤其是氨基哒嗪类化合物在医药方面的应用。
制备[1-4]
报道一、
3，5-二氯-4-哒嗪胺和5，6-二氯-4-哒嗪胺(D10)
3，4，5-三氯哒嗪(470mg，2.56mmol)的乙醇(30ml)溶液冷却至0℃并用氨气饱和并在室温下搅拌4天。然后将反应混合物用氮气吹洗2h，并过滤以除去氯化铵。用无水乙醇洗涤滤饼，将滤液和淋洗液直接用于下一步骤。MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝164，165，166，167，168，169
4-氨基哒嗪(D11)
3，5-二氯-4-哒嗪胺和5，6-二氯-4-哒嗪胺(可以如描述10中所述制备；419.8mg，2.56mmol)、氢氧化钠(246mg，6.14mmol)和Pd/C(136mg，0.128mmol)的乙醇(20ml)溶液氢化过夜。将反应混合物用氮气吹洗并过滤。滤液浓缩为残余物并用乙酸乙酯研磨。再次过滤混合物以收集固体，将其干燥以生成黄色固体状标题化合物。98mg。MS(电喷雾)：m/z[M+H]+＝96
报道二、
将50mL氨冷凝在200mL配备有干冰冷凝器的3口烧瓶中。在添加晶体Fe(NO3)3后，在-78℃，加入呈小片的钾(468mg，12.0mmol)。移去冷却槽，并使亮深蓝色的混合物轻微回流，直到获得浅灰色的浆料。冷却至-78℃后，加入0.35mL(4.80mmol)哒嗪，并搅拌混合物10分钟。添加若干小份固体KMnO4(2.65g，16.8mmol)，移去冷却槽，并搅拌混合物10分钟。用1.2克固体氯化铵小心猝灭反应。加入20mL甲醇，并在通风橱中蒸发氨。通过CELITE助滤剂过滤黑色混合物，真空浓缩滤出物，并在SiO2(100％CH2Cl2至10％MeOH的CH2Cl2溶液，梯度)上纯化生成的黑色固体，生成4-氨基哒嗪，为褐色固体(380mg；83％产率)。
报道三、
1、3，4，6-三氯哒嗪的制备
在1000mL三颈烧瓶中，加入200.00g(1.35mol)3，6-二氯哒嗪，磁力搅拌下升温到100℃，待3，6-二氯哒嗪溶解完全后通氯气，多余的氯气用氢氧化钠水溶液吸收。逐渐升温到120℃保温，并持续通入氯气反应6h以上。取样用薄层层析检测，展开剂为石油醚∶乙酸乙酯(4∶1)，直到原料反应完全。将反应液倒入800mL石油醚中，室温下静止结晶12h，抽滤，40℃真空减压干燥8h，得无色结晶粉末232.2g(1.28mol)，收率94.8%，熔点58～60℃，与文献值基本一致，m/z［MH+］183.01(100%)。
2、3，6-二氯-4-氨基哒嗪的制备
在高压反应釜中加入220.0g(1.20mol)3，4，6-三氯哒嗪，1000mL无水甲醇，待原料完全溶解后密封反应釜并抽真空，然后通入氨气至饱和，密封反应釜逐渐升温到80℃保温，并不断补充氨气8h以上。取样薄层层析检测，展开剂石油醚∶乙酸乙酯(1∶1)，直到原料反应完全。将反应物倒入1200mL蒸馏水中，80℃下搅拌2h，蒸馏掉大部分甲醇后，冷却至室温，静止结晶12h。抽滤，固体用无水乙醇400mL加热溶解后，冰箱内静置结晶8h。抽滤，晶体60℃真空减压干燥8h，得土黄色结晶148.7g(0.91mol)，收率为75.8%。熔点208～210℃，m/z［MH+］165.98(100%)。
3、4-氨基哒嗪的制备
在高压反应釜中加入120.0g(0.73mol)3，6-二氯-4-氨基哒嗪，800mL无水甲醇，原料溶解完全后，分3批加入60.0g(1.50mol)氢氧化钠，加入12.0g10%干燥钯炭，密封反应釜并抽真空后，通入氮气置换3次空气，通氢气置换3次氮气，连续通氢气保持1.5～2.0MPa，反应釜逐渐升温到80℃，保温6h以上。取样经薄层层析检测，展开剂二氯甲烷∶甲醇(9∶1)，直到原料反应完全。抽滤，滤液在60℃下减压浓缩，硅胶柱层析，二氯甲烷∶甲醇(95∶5)洗脱，回收溶剂，用无水乙醇100mL加热溶解后，冰箱内静置结晶8h。抽滤，晶体60℃真空减压干燥8h，得黄色粉末46.2g(0.49mol)，收率为67.1%，纯度98.6%。熔点95～97℃，1HNMR(400MHz，DMSO，δ):7.838～7.842(s，J=1.6Hz，1H)，5.374(s，2H)，6.494～6.516(d，J=8.7Hz，1H)，8.359～8.375(d，J=6.4Hz，1H)，8.465(s，1H)。m/z(M+Na):118.32。
报道四、
在氮气保护下，向干燥的100L氢化釜中加入50L的无水乙醇，慢慢加入化合物1(3,6-二氯哒嗪-4-胺，8.15Kg，50mol，1.0eq)，搅拌下溶解完成后，再依次加入NaOH(氢氧化钠，2.4Kg，60mol，1.2eq)、Pd/C(5％干钯炭，30g，0.03eq)，室温25℃反应6～8小时，HPLC检测，原料消失后，取砂芯漏斗，垫适量硅藻土，减压抽滤反应液，将钯炭和析出的少量氯化钠固体滤除。滤液导入到100L旋蒸中，减压蒸馏浓缩至干，得到4-氨基哒嗪中间体(4.5Kg，产率94.7％)。
应用[4]
4-氨基哒嗪可用于制备5-氯-4-氨基哒嗪。哒嗪是一类重要的杂环化合物，具有较强的抗癌、抗病毒、强心、降压等生理活性。在医药、兽药及农药领域内的新药研发中有广泛的应用。5-氯-4-氨基哒嗪是重要的哒嗪类衍生物，其分子中有两个活性位点，可参与多种类型反应，是用于药物活性分子构建、修饰的理想分子砌块。4-氨基哒嗪制备5-氯-4-氨基哒嗪的方法如下：
200mL乙腈加入到干燥的500mL三口反应瓶中，搅拌下加入化合物2(4-氨基哒嗪，19g，200mmol，1eq)，将反应液降温至0～5℃。然后加入偶氮二异丁腈(164mg,1.0mmol,0.005eq)。取NCS(N-氯代丁二酰亚胺，29.3g，220mmol，1.1eq)溶解于100mL乙腈中，转移至恒压滴液漏斗中，于5℃温度下，缓慢滴加入上述4-氨基哒嗪的乙腈溶液中，滴加过程持续0.5～1小时，注意温度保持在5～10℃。滴加完毕后将反应液缓慢升至室温(25℃)，再搅拌反应4～6小时，HPLC检测反应原料消失后，马上用100mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，加入乙酸乙酯萃取，饱和碳酸钠水溶液洗涤三次有机相，饱和食盐水洗涤一次，将有机相干燥、旋干，然后将粗品用乙酸乙酯：甲醇＝5:1的混合溶液重结晶得到5-氯-4-氨基哒嗪(23.04g，收率89.3％)。
参考文献
[1][中国发明,中国发明授权]CN201080047910.5新化合物
[2][中国发明]CN201010242664.0作为糖皮质激素配体的化合物、包含它们的药物组合物、试剂盒及其制备方法
[3]张海祥,洪东风,陈诚良.4-氨基哒嗪的合成[J].应用化工,2013,v.42;No.258(08):1489-1491.DOI:10.16581/j.cnki.issn1671-3206.2013.08.038.
[4] [中国发明] CN201911357426.1 一种5-氯-4-氨基哒嗪的合成方法