佛手苷内酯的应用

背景及概述^[1][2]

呋喃香豆素类化合物是一类具有很强的生理活性、药理活性及生物活性的天然产物。具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗细胞增生、抗肿瘤、增强自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素类化合物在光敏医药、光敏农药以及分子生物学的领域也有广泛的应用。如天然和合成的补骨脂素用于一疗法已有多年的历史。它们可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶碱基对之间，在紫外光的照射下呋喃环或吡喃环上的双键可以与胸腺嘧啶碱基发生光环构反应而显示出生物活性。

呋喃香豆素为补骨脂属植物的主要药用成分，中国药典将其作为鉴定补骨脂药材的主要标准之一。依结构分，呋喃香豆素可分线形呋喃香豆素和角形呋喃香豆素，其生物活性各不相同。补骨脂中的呋喃香豆素主要包括补骨脂素和异补骨脂素。补骨脂素也叫补骨脂内酯，为线形呋喃香豆素异补骨脂素也叫白芷内酯，为角形呋喃香豆素。

5-甲氧基补骨脂素是补骨脂素衍生物，属于线性呋喃香豆素，俗称香柑内酯、佛手苷内酯。从一种叫大阿美的植物中分离出。本品对皮肤有光学活性，有杀灭软体动物作用，有对抗肝素的抗凝血作用和止血作用，并具有抗微生物活性。临床上用于治疗牛皮癣，亦用于制革业。现代药理实验研究表明，它对肿瘤、细胞增生也有一定的抑制活性，是一种潜在的抗肿瘤药物的中间体，同时它也是合成复杂天然产物的重要中间体。

应用^[1-3]

呋喃香豆素类化合物包括5-甲氧基补骨脂素是药用植物补骨脂属植物的主要药用成分，具有抗凝血、抗菌、抗病毒、抗细胞增生、抗肿瘤、增强自身免疫能力和抗艾滋病等功效。呋喃香豆素己成为药品、食品等领域中的研究热点。呋喃香豆素被认为是具有光敏活性的化合物，因具有能吸收紫外线的特性，现已被用于某些药物和化妆品的生产。

近年来，由于银屑病、秃发等患者的增多，而呋喃香豆素药物对此类病有着独特的治疗效果，使得人们又开始对呋喃香豆素进行深入的研究。目前，特别是其在抗癌和抗病毒方面的独到之处亦逐渐引起人们的研究兴趣。天然和合成的补骨脂素类化合物用于一疗法治疗白瘫风已有多年的历史。

它们可以在暗光下嵌入分子的胸腺嘧啶碱基对之间，在紫外光的照射下呋喃环或吡喃环上的双键可以与胸腺嘧啶碱基发生光环构反应而显示出生物活性。目前用于临床的呋喃香豆素类化合物有补骨脂素、8一甲氧基补骨脂素、5-甲氧补骨脂素、4，5，8-三甲基补骨脂素、异补骨脂素和甲基吡咯补骨脂素等。

有研究探讨异茴芹内酯、佛手苷内酯单用及联合顺铂对肺癌细胞系 A 54 9、H 46 0 体外增殖和凋亡的影响。选用人肺癌细胞株 4 A549、4 H60，实验药物
选用顺铂、佛手苷内酯、异茴芹内酯。CCK-8 法测定药物在 4 8 不同浓度对人肺癌细胞株 A 549、H 460 生长的抑制率。分别检测佛手普内酯、异茴芹内酯、顺铂及两种天然提取物联合顺铂对人肺癌细胞株 A549、H460 细胞的凋亡作用。

Wesetmbloitng 检测ekr l /2、akt、sats3通路的抑制。结果显示佛手苷内酯和异茴芹内酯对肺癌 A4 59和 H460细胞的增殖有抑制作用。联合组对肺癌细胞的增殖抑制作用明显。异茴芹内酯和佛手苷内酯用作用于肺癌 A 549和 H460细胞能够诱导细胞凋亡，与顺铂联合使用时与顺铂组比较凋亡作用更明显。异茴芹内酯和佛手苷内酯诱导凋亡可能是作用于 STAT 3 信号传导通路来实现的。因此佛手苷内酯作用于人肺癌 A549 和H 4 60 细胞系，能抑制肺癌细胞增殖和诱导凋亡，与顺铂联用时细胞凋亡更加明显。

此外为观察 5-甲氧补骨脂素(5-MOP) 对不同状态蘑菇酪氨酸酶活性的影响，采用蘑菇酪氨酸酶多巴速率氧化法检测 5-甲氧补骨脂素对不同状态酪氨酸酶活性的作用。5-MOP 剂量依赖性上调活化态-蘑菇酪氨酸酶和静息态-蘑菇酪氨酸酶的活性，对活化态-蘑菇酪氨酸酶的上调高于对静息态的。100μM 及 50μM的 5-MoP 对静息态-酪氨酸酶的激活率差异显著，而 l mM的 5-MOP 对静息态的激活率则有非常显著的差异。

5-MOP 随浓度增加，对黑素细胞的增殖率及酪氨酸酶激活率呈剂量-时间依赖性的上调，以 72 h 作用最强。与空白对照相比，差异均非常显著。通过观察 5-MO P 对不同状态蘑菇酯氨酸酶活性的影响，为治疗白癜风等色素障碍性皮肤病，寻找新的酪氨酸酶的激活剂和抑制剂提供新的实验和理论依据。

制备^[1]

方法1：通过间苯三酚与甲醇在干燥气体催化下缩合成醚，其单醚产物依次与氯乙睛、丙烯睛在干燥气体和无水氯化锌催化下缩合成环，合成3，4，4’，5'四氢-5-甲氧基补骨脂素，随后在干燥氯化氢催化下脱氢得5-甲氧基补骨脂素。该合成路线，前四步反应均在无水条件下反应，脱氢时使用了较昂贵的催化剂钯碳，总收率为18.48，但两步环合收率依次为80%和75%，并没有考虑环合时的选择性问题。