乙酰氨基丙二酸二乙酯

乙酰氨基丙二酸二乙酯(Diethyl acetamidomalonate, DEAM)是有机合成重要的中间体,主要用于合成盐酸去甲基氯林可霉素(LincomycinU-24729A)、林可霉素(Lincomycin)、戊基氯林可霉素(Mirincarmycin)和林可霉素磷酸酯等。固体。熔点96.5-98℃，沸点185℃（2.67kPa）。溶于热醇，微溶于醚和热水。1.用亚硝酸钠和醋酸将新蒸馏的丙二酸二乙酯(Diethyl malonate, DEM)亚硝化,生成肟基丙二酸二乙酯(Diethyl oximidomalonate, DEOM),使用二氯甲烷萃取后,再和醋酸钠复合成肟基丙二酸二乙酯醋酸钠复合盐, 然后用锌粉还原, 乙酐酰化合成DEAM。此法在制备复合盐的过程中,使用大量醋酸钠及萃取剂二氯甲烷,需要两步减压蒸馏,反应时间长(约20h) ,能耗大,操作繁琐,且醋酸和亚硝酸钠的用量多,不适于工业生产。

2.原料同方法1,在缩短反应时间(7.5h)的条件下制备DEOM后,用乙醚做萃取溶剂直接还原酰化合成DEAM。此法操作简易,缩短了反应时间,节省能源。但原料醋酸和亚硝酸钠的耗量较大,尤其是溶剂乙醚易燃易爆,毒性大,工业生产较危险。

3.有专利报道在减少醋酸和亚硝酸钠投料的情况下制备DEOM,然后用Pd-C催化剂加氢还原,再用乙酐酰化。此法虽然节省了原料,但Pd-C再生困难,利用率低。

4.以毒性和易燃性较低的二氯甲烷作萃取溶剂,用相转移催化法合成肟基丙二酸二乙酯,然后在醋酸介质中,用锌粉还原DEOM同时进行乙酐酰化即得产品。此法原料消耗少,能耗低,操作简易,使用较安全的溶剂,耗量少,适于工业生产。

图1为合成路线

实验方法：
(1)肟基丙二酸二乙酯的合成(1)：在500mL三口瓶中,加入80g (0.5mol) DEM,亚硝酸钠69g (1mol) ,水69g, 2g相转移催化剂(十六烷基三甲基溴化铵) ,剧烈搅拌。然后,在5℃下滴加冰醋酸58.3mL(1mol) ,约1h滴完。滴酸完毕,在30～40℃下反应4h.加入50mL水和200mLCH2 Cl2萃取。分出有机层,水层再分别用2×50mLCH2Cl2萃取,合并有机相,加入无水Na2SO4 干燥过夜。滤去沉淀,滤液蒸馏,除去溶剂得淡黄色油状液体1。(2)乙酰氨基丙二酸二乙酯(DEAM) (2)的制备:在1000mL的三口瓶中,加入制备的1,130mL乙酸酐, 300mL冰醋酸, 常温下缓慢加入110g锌粉。反应温度控制在40～50℃之间,加完料,再反应0.5h,趁热过滤,滤饼用100mL热醋酸清洗2次。合并滤液,减压蒸馏,回收醋酸。当烧瓶壁出现晶体时,停止蒸馏。加入150mL水加热溶解,然后置于冰浴中剧烈搅拌,有大量固体析出。在冰浴中静置2h过滤,滤饼用冷自来水清洗,干燥,得85g白色粉状结晶。用于合成盐酸去甲基氯林可霉素(LincomycinU-24729A)、林可霉素(Lincomycin)、戊基氯林可霉素(Mirincarmycin)和林可霉素磷酸酯等。
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[1]屈彬等.乙酰氨基丙二酸二乙酯合成新工艺研究.化学世界.2002:587-589.固体。熔点96.5-98℃，沸点185℃（2.67kPa）。溶于热醇，微溶于醚和热水。用于α-氨基酸的合成，如作为色氨酸和消痛芥等的中间体。烷基化反应是合成氨基酸的关键反应之一，当该品与等摩尔氯苄混合，添加溴化四丁铵、碘化钠和粉状碳酸钾，于100℃搅拌5h时，冷却，过滤，水洗，干燥，得苄基乙酰氨基丙二酸二乙酯，收率92%。用于医药工业，也用作色氨酸中间体主要用于合成盐酸去甲基氯林可霉素（LincomycinU-21729A）、林可霉素（Lincomycin）、戊基氯可霉素（Mirincarmycin）和林可霉素磷酸酯等。由丙二酸二乙酯经亚硝化、还原、乙酰化而得。有毒物品眼睛-兔子 500 毫克/24小时 轻度可燃;加热分解释放有毒氮氧化物烟雾库房通风低温干燥干粉、泡沫、砂土和水