布替萘芬性质、用途与生产工艺
布替萘芬在较低浓度时即能抑制真菌角鲨烯环氧化酶活性，致真菌体内角鲨烯积聚及麦角固醇合成不足：（1）角鲨烯对真菌细胞有直接的毒性作用，可致真菌快速死亡，表现出布替萘芬的杀真菌活性；（2）麦角固醇是真菌细胞膜形成之必需成分，麦角固醇合成不足使真菌生长受到抑制。布替萘芬的这种双重作用引起真菌细胞膜的破裂，表现出强大的杀真菌活性。布替萘芬在较高浓度时对真菌细胞膜还有直接破坏作用。与唑类药物不同，布替萘芬不抑制细胞色素P450酶，不影响肾上腺及性腺激素合成。布替萘芬在体内外对白念珠菌均表现出抑菌作用，其主要机制是布替萘芬对白念珠菌细胞膜有直接破坏作用；同时，布替萘芬对真菌麦角固醇合成的抑制使真菌细胞膜对布替萘芬的细胞膜直接破坏作用更敏感。此外，人体试验证实，布替萘芬具有突出的抗炎活性，能消除因中波紫外线照射所致的皮肤红斑。萘替芬也有较强抗炎作用，而特比萘芬无此作用。
1.以1-萘甲酸为原料，经氯化亚砜氯化得1-萘甲酰氯，与1-（4-叔丁基苯）-N-甲基甲胺缩合得N-（4-叔丁基苄）-N-甲基-1-萘甲酰胺，后经氢化铝锂还原、成盐，制得盐酸布替萘芬。
2.以对叔丁基苯甲酸为原料，经氯化亚砜氯化得对叔丁基苯酰氯，与N-甲基萘甲胺缩合得4-叔丁基-N-甲基-N-（甲基萘）苯甲酰胺，后经氢化铝锂还原、成盐，制得盐酸布替萘芬。
3.以萘为原料经氯甲基化合成1-氯甲基萘，再与甲胺反应生成N-甲基萘甲胺，后与对叔丁基氯苄缩合、成盐，得盐酸布替萘芬。
4.以萘为起始原料，经氯甲基化反应制得1-氯甲基萘，再被甲胺取代得到关键中间体N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐，后与对叔丁基氯苄缩合，经成盐、重结晶得到盐酸布替萘芬精制品。
5.将N-甲基-1-萘甲胺盐酸盐(2)(41.5g,0.20mol)加至甲苯(150ml)和10%氢氧化钠溶液(160g)的混合液中,加热至80℃,搅拌下滴加对叔丁基氯苄(3)(40.2g,0.22mol),约1h滴完,继续搅拌反应3h。停止反应,冷至室温后分出有机层,用水洗至中性,用无水硫酸钠干燥。过滤,回收甲苯后加适量乙醇溶解残余物,用浓盐酸调至pH2,溶剂回收后得白色1粗品(59.8g)。以50%乙醇重结晶,得白色纯品1。
Butenafine是合成的苄胺抗真菌剂。
Butenafine demonstrates comparable activity against the dermatophytes with a MIC range of 0.03-0.25 μg/ml. It displays limited activity against the yeast
Candida albicans
and no activity against
Malassezia furfur
.Butenafine (25; 50 or 100 μM) eliminates the promastigote forms of
L. amazonensis
and
L. braziliensis
in a dose-dependent manner, and shows EC
50
values of 34.10±3.76 μM and 81.25±10.24 μM, respectively, in peritoneal macrophages from BALB/c mice.
Butenafine induces mild cytotoxicity in peritoneal macrophages from BALB/c mice with a CC
50
of 97.88 μM.
Butenafine (subcutaneous administration; 1-100 mg/kg) to mice has no effect on the central and autonomic nervous systems. Topical administration of 0.3-3.0% butenafine solutions to guinea pigs also has no effect on the somatic nervous system.In primary therapeutic studies on guinea pigs, Butenafine (1% topical application; 4-10 days; day 3 and 4 post-infection) exhibits a complete cure after 10 days in vivo-effect on dermatophytosis,
T. mentagrophytes
.Butenafine (0.125, 0.25, 0.5 and 1.0% topical application; q.d. or b.i.d. for 10 days; day 4 post-infection) exhibits a 100% cure after 0.5% or 1% application and has no difference in efficacy between 1% q.d. and b.i.d. in vivo-effect on dermatophytosis,
T. mentagrophytes.
用途
用作抗真菌药
布替萘芬
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