2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮性质、用途与生产工艺
KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor)是一种有效的，特异性ATM抑制剂，IC50/K
i为12.9 nM/2.2 nM，与DNA-PK， PI3K/PI4K， ATR和mTOR相比，作用于ATM具有高度选择性。
KU-55933是有效的特定ATM抑制剂，IC50为13 nM，K
i值为2.2 nM。KU-55933也抑制DNA-PK和PI3K，IC50分别为2.5和16.6 μM。KU-55933也抑制mTOR活性，IC50为9.3 μM。KU-55933有效作用于ATM依赖的磷酸化作用。KU-55933抑制ATM依赖的磷酸化作用，存在剂量依赖性，IC50为300 nM。小于30 μM时，KU-58050不能抑制p53的ATM-依赖性磷酸化作用（位点为第15位丝氨酸）。在UV-诱导的H2AX（位点为第139位丝氨酸）, NBS1（位点为第343为丝氨酸）, CHK1（位点为第345位丝氨酸）,及SMC1（位点为第966位丝氨酸）中，加入KU-55933没有明显作用效果。紫外处理时，KU-55933切除由电离辐射诱导的ATM磷酸化底物。KU-55933使HeLa细胞对电离辐射敏感。在癌细胞中，KU-55933抑制生长因子诱导的Akt的磷酸化作用。KU-55933抑制癌细胞增殖。KU-55933抑制ATM，通过阻断下游TAp63α的激活，提高存活力。
KU-55933抑制ATM依赖的STAT3激活，通过上调DR5表达增强TRAIL调节的凋亡,抑制STAT3 和NF-κB都和下调cFLIP有关，伴随着凋亡水平上升。ATM抑制剂KU-55933 影响TRAIL调节的凋亡的效果比JAK2抑制剂AG490或STAT3β过量表达都高。
KU-55933 (ATM Kinase Inhibitor)是一种有效的，特异性ATM抑制剂，在无细胞试验中IC50/Ki为12.9 nM/2.2 nM，与DNA-PK， PI3K/PI4K， ATR和mTOR相比，对ATM具有高度选择性。KU‑55933 (ATM Kinase Inhibitor)可抑制 autophagy‑initiating kinase ULK1 的激活从而导致自噬的显著减少。
| Target | Value |
ATM
(Cell-free assay)
|
12.9 nM
|
KU-55933是有效的特定ATM抑制剂，IC50为13 nM，K
i
值为2.2 nM。KU-55933也抑制DNA-PK和PI3K，IC50分别为2.5和16.6 μM。KU-55933也抑制mTOR活性，IC50为9.3 μM。KU-55933有效作用于ATM依赖的磷酸化作用。KU-55933抑制ATM依赖的磷酸化作用，存在剂量依赖性，IC50为300 nM。小于30 μM时，KU-58050不能抑制p53的ATM-依赖性磷酸化作用（位点为第15位丝氨酸）。在UV-诱导的H2AX（位点为第139位丝氨酸）, NBS1（位点为第343为丝氨酸）, CHK1（位点为第345位丝氨酸）,及SMC1（位点为第966位丝氨酸）中，加入KU-55933没有明显作用效果。紫外处理时，KU-55933切除由电离辐射诱导的ATM磷酸化底物。KU-55933使HeLa细胞对电离辐射敏感。在癌细胞中，KU-55933抑制生长因子诱导的Akt的磷酸化作用。KU-55933抑制癌细胞增殖。KU-55933抑制ATM，通过阻断下游TAp63α的激活，提高存活力。
KU-55933抑制ATM依赖的STAT3激活，通过上调DR5表达增强TRAIL调节的凋亡,抑制STAT3 和NF-κB都和下调cFLIP有关，伴随着凋亡水平上升。ATM抑制剂KU-55933 影响TRAIL调节的凋亡的效果比JAK2抑制剂AG490或STAT3β过量表达都高。
生产方法
实施例1 2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮（4）的合成：将2-氯-6-吗啉-4-基吡喃-4-酮（3）（863 mg，4 mmol）、噻吩-1-硼酸（1.145 g，4.4 mmol）和研磨的碳酸钾（1.105 g，8 mmol）悬浮于二恶烷（10 mL）中，并进行脱气处理（超声5分钟，随后用N2饱和）。随后加入四（三苯基膦）钯（231 mg，0.2 mmol），在N2保护下，将反应混合物于90℃剧烈搅拌24小时。反应完成后，减压蒸馏除去溶剂，残余物悬浮于水（50 mL）中，并用乙酸乙酯（3×100 mL）萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩后，残余物通过柱色谱法（硅胶；洗脱剂：乙酸乙酯/乙醇=9:1）纯化，得到2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮，为白色固体（70 mg，产率4%）。1H NMR（300 MHz, DMSO-d6）δ: 3.44（4H, t, J=5 Hz）, 3.76（4H, t, J=5 Hz）, 5.57（1H, d, J=2 Hz）, 6.30（1H, d, J=2 Hz）, 7.43（2H, m）, 7.53（1H, t, J=8 Hz）, 7.66（3H, m）, 8.49（1H, dd, J=1, 8 Hz）。质谱（LC-MS, ESI）: m/z 396 [M+H]+。
参考文献：
[1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, # 8, p. 1958 - 1972
[2] Patent: US2004/2492, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 20
2-吗啉-4-基-6-噻蒽-1-基吡喃-4-酮
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