1446502-11-9
1446502-11-9 结构式
基本信息
恩西地平
IDH2突变酶抑制剂(ENASIDENIB)
2-甲基-1-((4(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙-2-醇
AG-211
AG-221
CS-1590
Enasidenib
AG221
AG 221
Enasidenib(AG-221)
Enasidenib Mesylate
AG-221 (Enasidenib)
2-Methyl-1-(4-(6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6-(2-(trifluoromethyl)pyridin-4-ylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)propan-2-ol
物理化学性质
制备方法
1446507-68-1
2854-16-2
1446502-11-9
向用氮气吹扫的15L玻璃反应器中加入4-氯-6-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(2-(三氟乙基)吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺（1.038kg，2.47mol，1当量），然后加入2-甲基四氢呋喃（6.176kg）和N,N-二异丙基乙胺（0.384kg，2.97mol，1.2当量）。将所得混合物在室温下搅拌，然后缓慢加入1-氨基-2-甲基-2-丙醇（0.265kg，2.97mol，1.2当量）的2-甲基四氢呋喃溶液（2.647kg），同时保持反应温度在20-30℃。反应完成后，加入水（2.6L）和正庚烷（2.076kg）。将混合物搅拌20分钟，分离并除去水层，再次加入水（2.6L），用0.1N盐酸将水相的pH调节至7。分离并除去水层，依次用水（2×2.6L）、4％碳酸氢钠溶液（1.1L）和水（1.15L）洗涤有机层。将有机层在真空下浓缩至3.4L。加入2-甲基四氢呋喃（4.950kg），并将混合物浓缩至3.4L。将残余物用2-甲基四氢呋喃（4.931kg）稀释。通过1.2吨在线过滤器对溶液进行澄清处理。将澄清的溶液浓缩至2.6L。将残余物加热至45℃，然后缓慢加入正庚烷（2.599kg），同时保持温度在45℃。加入2-甲基-1-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙-2-醇（10g）作为晶种。再次缓慢加入正庚烷（2.599kg），同时保持45℃。1小时后，将反应混合物冷却至20℃。在20℃下继续搅拌1小时。过滤收集固体，用正庚烷（2×1L）洗涤，然后在35℃的烘箱中真空干燥20小时。最终得到2-甲基-1-((4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-((2-(三氟甲基)吡啶-4-基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)丙-2-醇（1.124kg，产率96％），为浅黄色粉末。
参考文献：
[1] Patent: WO2017/24134, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0081; 0086
[2] Patent: WO2015/18060, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 49-50
[3] Patent: WO2015/17821, 2015, A2. Location in patent: Page/Page column 69
[4] Patent: WO2016/53850, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 00274; 00281
[5] Patent: WO2016/126798, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 74; 75
常见问题列表
不同于传统的化疗和免疫疗法，肿瘤代谢疗法是通过降低致癌代谢物间接抑制肿瘤生长。IDH2是线粒体中三羧酸循环的关键酶，催化异柠檬酸到酮戊二酸（α-ketoglutaricacid，α-KG）的转化。AML患者中的IDH2变异不仅丧失正常的催化功能，而且能催化α-KG生成致癌的2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），同时导致DNA和组蛋白过度甲基化。恩西地平靶向IDH2变异体，与它的活性中心结合，抑制了2-HG的生成。体外实验证实，与对照品野生型的IDH2比较恩西地平对IDH2的3种突变体R140Q、R172K和172S显示了更强大的抑制活力（超过40倍），能有效降低2-HG水平[9]。它能逆转组蛋白和DNA的过度甲基化；在白血病细胞中诱导细胞分化，伴随着外周血细胞中CD11b＋的表达提高和c-Kit受体表达降低。动物实验表明，它能够有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平；恢复由突变体IDH2抑制的巨核红细胞分化，逆转突变体IDH2在突变干细胞中对DNA甲基化效应；能显著降低2-HG水平，最大抑制程度为90.6%，诱导骨髓细胞分化，不会带来细胞毒性，迄今也未观察到它能带来细胞遗传异常以及引发IDH2变异。对1个单次剂量30mg至650mg和多次剂量100mg每天在空腹状态测定心电图，未观察到QTc间期明显变化。目前正在进行中的临床研究发现IDH2抑制剂和其他靶向AML的疗法相结合，能显著提高疗效。
FDA公布的数据显示，服用恩西地平最常见的不良反应包括恶心（48%）、疲倦（41%）、腹泻（41%）、胆红素升高（33%）和食欲下降（34%）；属严重的不良反应有分化综合征（7%）、白细胞减少（4%）、肿瘤溶解综合征（3%）和高胆红素血症（2%）。在动物生殖研究中，在器官形成期至分娩前，给予恩西地平导致大鼠流产率和早产死亡率增加，它可能会对发育中的胎儿或新生婴儿造成伤害。因此，怀孕或哺乳期女性不应服用恩西地平。目前尚未确定该药在儿童患者中的安全性和有效性。建议有生殖潜能的患者，用恩西地平治疗期间和末次剂量后至少1个月应采取有效避孕。在临床研究中无需对恩西地平根据年龄剂量调整，未观察到患者年龄65岁或以上和较年轻患者间在有效性或安全性方面的总体差别。
AG-221降低>90%的2-HG水平，在体外逆转组蛋白和DNA的过度甲基化；在白血病细胞中诱导细胞分化。
AG-221能够有效降低移植小鼠骨髓、血浆和尿液中2-HG水平。AG-221的处理还可诱导剂量依赖式的、统计上显著的生存益处。AG-221处理、细胞分化后，人类特异的CD45+胚细胞爆发式增殖。AG-221还可恢复由突变体IDH2表达抑制的MEP分化、逆转突变体IDH2在突变干/祖细胞中对DNA甲基化效应。临床实验中，IDH2抑制剂和其他靶向AML的疗法相结合，对于提高治疗效果是十分必要的。