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非布索坦

非布索坦 (英文名:febuxostat, 商品名: Adenuric,又称:TEI26720;TMX267)为新型的非嘌呤类XO抑制剂,临床上用于预防和治疗高尿酸血症及其引发的痛风, 目前已完成所有临床研究。临床研究表明, 非布索坦在治疗高尿酸血症及其引起的痛风方面具有良好的疗效及安全性。日本帝人公司于2004年年初在日本申请上市, 同年年底在美国申请上市, 欧盟已于2008年5月份批准其上市, FDA 于2009年2月批准上市。

非布索坦是一种全新的非嘌呤类高效选择性黄嘌呤氧化酶抑制剂,是别嘌醇过敏或不耐受痛风患者的有效替代品,尤适于有肾功能不全的痛风患者。其对痛风石的溶解率较高,且极少出现致死性过敏综合征。

日本武田开发的Uloric(通用名:febuxostat,非布索坦)是FDA最近40年来批准的唯一一只用于治疗痛风的新药,在2005年FDA曾经拒绝过Uloric的申请,因为当时的临床数据显示,Uloric有可能会有较高的死亡率和心血管副作用,但在经过新的更大规模的Ⅲ期试验后解决了这个悬疑。

【背景资料】


痛风现已成为当今世界尤其是中老年男性的常见病。预防及治疗痛风的常用方法是抑制尿酸的生成,治疗的目标是将血尿酸水平降至 6. 0mg.dL- 1以下。
体内尿酸的生成与嘌呤代谢有关, 在嘌呤代谢的最后阶段, 黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶( xanthine oxi2 dase, XO)的作用下生成尿酸, 抑制XO的活性可以有效的减少尿酸的生成。近 40年来, 别嘌呤醇( al2lopurinol)一直是临床上惟一一种抑制尿酸生成的药物, 但其只对 XO的氧化形式有抑制作用。
由于别嘌呤醇 (及其活性代谢产物氧嘌呤醇 )与 XO相互作用时, XO的钼活性中心会自发性氧化而使 XO恢复活性, 从而导致别嘌呤醇对XO的抑制失效。故在采用别嘌呤醇治疗时, 需要重复大剂量给药来维持较高的药物水平, 由此会导致药物蓄积, 从而产生药物毒性。此外, 别嘌呤醇为嘌呤类似物, 会影响涉及嘌呤及嘧啶代谢的其他酶活性, 同时会产生肾毒性, 因此新型抗痛风药物的研制一直是药物研究的热点。

【药品概况】
中文名:非布索坦
英文名:Febuxostat
商品名: Adenuric
化学名:2- [3- cyano- 4- (2- methyl propoxy)phenyl]- 4- methyl thiazole- 5- carboxylic acid
结构式:

 非布索坦 结构式

分子式:C16H16N2O3S
分子量:316.0
CAS登记号:144060-53-7


【非布索坦合成路线】


合成方法一:

 非布索坦 合成路线一
 
合成方法二:

 非布索坦 合成路线二

合成方法三:

非布索坦 合成路线三


【药理作用】
非布索坦是选择性黄嘌呤氧化酶 ( xanthine oxidase,XO )抑制剂, 对 XO上一个与钼喋呤 (molybdenum, M o pt)相关的分子通道有高亲和力, 与该分子通道高效结合后,阻碍 XO的 M o p t与底物结合, 抑制尿酸的生成。非布索坦与 XO的结合不依赖于钼原子的氧化还原状态, 与6价钼和4价钼都能形成稳定的复合物, 不会随 M o pt的自动氧化而失效, 作用时间较长。非布索坦对XO 具有高选择性, 不作用于嘌呤和嘧啶代谢途径中的相关酶, 不影响嘌呤与嘧啶的正常代谢。


【药动学】
口服非布索坦40和80 m g,1~ 1.5 h血药浓度达峰值。血药浓度峰值 (ρm ax )分别为 ( 1.6±0.6)和 ( 2.6±1.7) μg.mL-。在尿液和粪便中检测到的有非布索坦葡萄糖醛酸结合物(约占剂量的35% )、氧化代谢物 67M-1 (约10% )、67M-2 (约11%)及 67M-4(是67M-1的次级代谢产物,约14% )。非布索坦经肝肾两条途径排泄, 大约49%经尿液排泄, 45%经粪便排泄。


【安全性和毒副作用】
根据 II~ III期临床研究,本品不良反应大多轻微, 具有自限性, 常见的有腹泻、疼痛、背痛、头痛和关节痛。其在轻微、中度的肝肾损伤的测试组中的 AUC并未显著改变, 因此对肝肾衰竭患者也没有影响

【药物相互作用】
有研究证明了本品与同蛋白素结合的药物不产生交互反应; 与 CYPs或 UGT抑制剂同时服用,其血药浓度变化不大;对 CYPs基本无任何活性抑制。抗酸剂会降低本品的吸收率, 但对其吸收度无影响。


【用法用量】
非布索坦用于痛风患者高尿酸血症的长期控制, 但不推荐用于治疗无症状的高尿酸血症。推荐剂量为40或80mg,每日1次。患者可以40mg每日1次为起始剂量,若2周后sUA仍高于60 mg.L- 1, 可将剂量加至 80 mg每日 1次。

【不良反应】
非布索坦常见的不良反应: 肝功能异常、关节疼痛、皮疹 、及恶心等。

【增加患痛风风险药物】
利尿剂:呋塞米(furosemide)、氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、美托拉宗(metolazone)
水杨酸类:如阿司匹林(aspirin),烟酸,环孢菌素(CyclosporineNeoral),左旋多巴 (Levodopa) 


【参考资料】

  1. 唐春雷等. 新型抗痛风药物非布索坦[J]. Chinese Journal of New Drugs,2009, 18(7):577-580.
  2. (a)Sorbera, L.A.; Castaner, J.; Rabasseda, X.; Revel, L.; TMX-67. Drugs Fut 2001, 26, 1, 32.(b) Miller, B. (American Cyanamid Co.); Thiazolylphenyl phosphates. US 3518279 .(c) Watanabe, K.; Fujii, T.; Tanaka, T.; Kondo, S. (Teijin Ltd.); Preparation method of 2-(4-alkoxy-3-cyanophenyl)thiazol derivs., and novel intermediates for the synthesis of them. JP 1994329647
  3. 张静等. 抗痛风新药-非布索坦[J]. 中国药学杂志 ,2010 ,45(15):1197-1198.
  4. http://www.chemicalbook.com/ProductChemicalPropertiesCB4841564.htm
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