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蛋白酶体(Proteases)
蛋白酶体(Proteases)
蛋白酶体(Proteases)是蛋白质合成过程中错误折叠的蛋白和其他蛋白被proteolyzed的主要降解途径。它存在于所有的真核细胞、古细菌和一些细菌中,是一种具有多重催化活性的蛋白酶,由多个催化和调节蛋白组成。它具有三到四个不同的肽酶活性,包括类胰蛋白酶,类胰凝乳蛋白酶以及peptidylglutamyl-多肽的水解活性。根据沉降系数的不同可分成两种类型的蛋白酶。其中26S蛋白酶体的相对分子质量约2000 kDa,依赖于ATP;而20S蛋白酶体相对分子??质量约750 kDa,不依赖ATP。大多数蛋白质在被蛋白酶体降解之前需要泛素化。
26s蛋白酶体是一个2-MDa的多亚基蛋白酶,能降解大多数的细胞质,内质网和核蛋白。了解最清楚的靶蛋白降解机制就是关于结合泛素而被降解,泛素是一种8-kDa蛋白。26s蛋白酶体是由20s的核心蛋白与19s的调控复合物组成。19s的伴侣蛋白能将泛素标记的蛋白底物展开,并送进20s的柱型核心中,在柱型核心内有三对蛋白水解活性位点。这三对位点的命名分别对应其糜蛋白酶,胰蛋白酶和半胱天冬酶的裂解特异性的相似度。对出芽酵母突变体的研究从根本上提示了这三对位点的不同作用,而糜蛋白酶样活性位点对于正常生长是最重要的。
蛋白酶体抑制剂已被用于疾病,如癌症的治疗药物,在实验室研究中也有广泛的应用。MG-341是一种FDA批准的多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗药物。它也可以用于在实验室研究中,用以抑制蛋白酶体的活性。一些其他蛋白酶抑制剂也已被开发为药物或正在临床试验和测试阶段,它们包括双硫仑、表没食子儿茶素-3-没食子酸酯、Salinosporamide A、carfilzomib、ONX0912、CEP-18770以及MLN9708。
MG132,又称苄氧羰基-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-leucinal,Z-LLL-CHO,是一种肽醛,能够抑制不同类型蛋白酶的活性,包括丝氨酸蛋白酶、钙蛋白酶等的一种化学物质。MG132和其他肽醛可以有效抑制蛋白酶体多个肽酶的蛋白酶活性,并能抑制钙蛋白酶的活性。
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