丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)

促丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)是普遍存在于真核生物中的一类保守的丝氨酸/苏氨酸类蛋白激酶。MAPK级联途径(MAPKKK-MAPKK-MAPK)通过依次磷酸化传递环境信号,参与植物生长发育和多种生物、非生物胁迫信号转导。MAPKs激活通路在真核细胞的信号转导过程中起着至关重要的作用,1982年Cooper在血小板源性生长因子和上皮生长因子研究时发现,细胞内一种蛋白质(相对分子质量42×103)的酪氨酸残基磷酸化,其后(1988年)利用双向电泳技术在佛波脂刺激的细胞内也发现了这种蛋白质。与此同时,Ray在由胰岛素刺激的3T3L1细胞中也分离出了一种相对分子质量为42×103且苏氨酸和酪氨酸残基均被磷酸化的蛋白激酶,并将其命名为MAPKs。Rossomando(1989年)证实,这种由胰岛素刺激引起的苏氨酸/酪氨酸残基磷酸化的蛋白质与其他生长因子和佛波脂等刺激引起的酪氨酸残基磷酸化的蛋白质其实是同一种物质;苏氨酸/酪氨酸残基双磷酸化是这种蛋白质激活的必要条件。Boulton(1990年)首先克隆出编码MAPKs的cDNA, Crews(1993年)用生化及分子克隆技术在哺乳动物细胞内鉴定出MAPKs的上游激酶(MKKKs和MKKs),并定义了一种保守的三激酶激活模式。
【MAPKs激活通路的组成】生长因子、细胞因子、辐射、神经递质、激素和细胞应激等多种刺激均可激活MAPKs通路。MAPKs激活通路包括3个被顺序激活的蛋白激酶:MKKKs→MKKs→MAPKs,哺乳动物细胞内至少发现了14种MKKKs、7种MKKs和12种MAPKs。
(1)MKKKs:MKKKs是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,特异性的MKKKs既可被其激酶(MKKKKs)磷酸化而激活,也可通过与Ras或Rho家族的小G蛋白相互作用而被激活;
(2)MKKs:Gartner等研究证实,MKKs能够识别MAPKs激活环内的苏氨酸X酪氨酸结构域,并使苏氨酸和酪氨酸残基磷酸化而被激活,所以MKKs是一种双重特异性的蛋白激酶;
(3)MAPKs:MAPKs是一类广泛存在于细胞质内,具有使底物蛋白分子内丝氨酸/苏氨酸磷酸化的蛋白激酶。MAPKs的激酶特性由脯氨酸介导,即只能磷酸化P1区内含有脯氨酸的底物蛋白。MAPKs的作用底物主要为转录因子,此外还包括一些蛋白激酶、磷脂酶和细胞骨架相关蛋白。丝氨酸和酪氨酸残基的双重磷酸化是MAPKs激活的必要条件,不同的MKKs能够识别特异性MAPKs中苏氨酸X酪氨酸结构域的空间结构,而不仅仅是围绕这一激活域的线性序列。
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